撰文丨王聪策略吧
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
耐药性仍是靶向治疗面临的最严峻挑战。铜死亡（Cuproptosis）是一种新型的铜依赖的程序性细胞死亡形式，在克服癌症放疗抗性方面展现出良好前景，但其在靶向治疗中的潜力尚未得到开发。
2025 年 11 月 26 日，中国医学科学院医院/国家中心赫捷院士 、高亦博教授等在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表了 题为： Induction of cuproptosis enhances sensitivity and overcomes resistance to osimertinib in lung cancer 的研究论文。
该研究表明策略吧，诱导铜死亡可增强肺癌对靶向药物奥希替尼的敏感性并克服耐药性。
为了阐明铜死亡在靶向治疗中的辅助作用，研究团队设计了一项针对美国 FDA 已批准药物的无偏高通量筛选。结果显示，在美国 FDA 批准的肺癌药物中，通过铜二乙基二硫代氨基甲酸酯（CuET）诱导铜死亡（Cuproptosis）最能增强奥希替尼（Osimertinib，一种 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂）的疗效。
研究团队进一步分析了 CuET 与奥希替尼之间的协同作用评分，观察到高度协同效应。一致地，在铜死亡诱导组中，细胞对奥希替尼的敏感性增加，表明铜死亡诱导增强了奥希替尼的抗癌疗效。通过 IncuCyte 成像进一步验证，CuET 处理在生长抑制方面与奥希替尼具有很强的协同作用。这些结果突显了 CuET 在增强奥希替尼疗效方面的潜力。
为了进一步探究铜死亡在克服奥希替尼耐药性中的作用，研究团队进行了第二次筛选，评估了奥希替尼耐药细胞对哪些形式的程序性细胞死亡比亲代细胞更敏感。通过标准的长期暴露方法生成了奥希替尼耐药细胞系。在这些诱导的耐药细胞中，互补筛选确定铜死亡是主要的脆弱点。此外，在程序性细胞死亡调控因子中，铜死亡的关键驱动因子 FDX1 在这些奥希替尼耐药细胞中显著上调。相比之下，铁死亡关键驱动因子 GPX4 或细胞焦亡关键驱动因子 GSDMD 的表达没有显著差异。值得注意的是，在奥希替尼耐药患者的样本中也观察到 FDX1 水平升高，进一步支持了铜死亡在克服耐药性中的作用。细胞活力测定证实了耐药细胞系中铜死亡介导的细胞死亡增强以及对 CuET 的敏感性增加，而 IncuCyte 检测也证实了这些发现。这些发现共同表明，针对铜死亡进行靶向治疗可能是克服奥希替尼耐药性的一种有前景的策略。
在迄今已明确的耐药机制中，旁路通路激活最为常见，约占病例的 46%，且通常涉及 AKT 的磷酸化。铜死亡诱导与奥希替尼的联合治疗显著降低了 p-AKT 水平，同时提高了铜死亡标志物寡聚化 DLAT 和凋亡标志物 cleaved caspase-3 的表达水平。在奥希替尼耐药细胞系中，CuET 与奥希替尼的联合用药显示出高度协同评分。此外，如细胞活力检测和 IncuCyte 实验结果所示，在耐药细胞中联合疗法比单药治疗能诱导更显著的细胞死亡和生长抑制。这些体外实验结果表明，铜死亡可能通过降低 AKT 磷酸化来克服奥希替尼耐药性。
为了进一步验证上述发现，研究团队在携带 EGFR 突变的患者来源的类器官（PDO）模型中，包括对奥希替尼敏感和耐药的样本，结果显示，CuET 与奥希替尼联合治疗表现优于单药治疗。在小鼠异种移植模型中，CuET 与奥希替尼联合治疗，显著更有效地降低了肿瘤体积和重量，优于单药治疗。
总的来说，这项研究确定了铜死亡是克服奥希替尼耐药性的候选机制，揭示了旁路途径介导的 AKT 激活是耐药性中最常见但研究不足的机制之一，将铜死亡与该机制联系起来为这种常见但未得到充分重视的情况下的联合治疗提供了理论依据。随着美国 FDA 批准的铜离子载体和纳米载体递送系统正在积极开发中，这些发现为临床转化提供了一条可途径，有必要进行前瞻性试验来进一步评估其安全性和有效性。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02480-9
源顺网提示：文章来自网络，不代表本站观点。
